魔の犬の伝説がある富豪のバスカヴィル家で、当主のチャールズ・バスカヴィル卿が死体で発見される。表向きには心臓発作による病死と発表されたが、卿の死体のそばには巨大な犬の足跡があった。
ホームズは事件の調査をチャールズ卿の主治医であり、友人でもあるモーティマー博士から依頼される。子息のいないチャールズ卿の正統な後継者は、チャールズ卿の甥にあたる若きヘンリ・バスカヴィル卿ひとりである。しかし、モーティマー博士に伴われてロンドンにやってきたヘンリ卿の元にも、バスカヴィルの館へ赴く事を警告する謎の手紙が届く。 ホームズはロンドンで別の事件に携わる必要があるといい、ワトスンが代わりにヘンリ卿の客人として入館に同行する。
委細ありげな執事のバリモアとその妻、脱獄囚のセルデン、近所に住む植物学者のステープルトンとその美しい妹のベリル嬢など、ワトスンは見聞きした事をホームズに向けた手紙や自らの日記に綴る。バリモアとその妻の不審な行動は何故なのか?凶悪な殺人犯セルデンは何処へ潜んでいるのか?ベリル嬢は何故自分や、彼女に求婚するヘンリ卿にここを立ち退くよう懇願するのか?そして、自分が湿地帯ではっきり聞いた恐ろしい声は「魔の犬」の咆哮ではないのか・・・・・。
更にそれらの誰でもない未知の人物が、身近に潜んでいる事をワトスンは知る。

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